Wraz z widmem IV fali COVID-19 w Polsce wrócił temat ewentualnej rodzimej odpowiedzi na pandemię, czyli amantadyny. To lek od dziesięcioleci stosowany głównie w leczeniu choroby Parkinsona. Już w pierwszych miesiącach walki z koronawirusem pojawiły się głosy, że amantadyna może okazać się pomocna w leczeniu COVID-19, chociaż wielu naukowców podchodziło do tej teorii bardziej niż sceptycznie. Nie ma żadnych dowodów naukowych na skuteczność amantadyny w leczeniu infekcji wirusowych. Lek nie jest zarejestrowany w takim przeznaczeniu. Chociaż amantadyna jest dostępna wyłącznie na receptę i nie ma żadnego powodu, żeby lekarze przepisywali ją zakażonym SARS-Cov-2, wiele osób deklaruje, że stosowało lek podczas infekcji i zaobserwowało wyraźną poprawę. Największą popularnością amantadyna cieszyła się na Podkarpaciu, a wiary w nią nie podkopał nawet fakt, że właśnie w tym regionie jesienią była największa w Polsce ponadmiarowa śmiertelność.
Zdecydowanie więcej o amantadynie pisaliśmy ostatnio w lipcu:
Od kwietnia 2021 roku w Klinice Neurologii Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego nr 4 trwają badania kliniczne amantadyny. Prowadzi je kierownik kliniki, prof. dr hab. n. med. Konrad Rejdak. Mają zakończyć się w kwietniu przyszłego roku. Badania nad amantadyną prowadzone są także w Katowicach, a prowadzący je prof. Adam Barczyk, szef Oddziału Pneumonologii GCM oraz kierownik Katedry i Kliniki Pneumonologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, zapowiadał, że zostaną przeprowadzone ze "śląską starannością".
Niewątpliwie takie podejście musiało ucieszyć pacjentów, do których od miesięcy docierały sprzeczne komunikaty. Z jednej strony słyszeli, głównie od Włodzimierza Bodnara, pediatry i pulmonologa z Przemyśla, że amantadyna ma być odpowiedzią na covid na każdym etapie choroby. Z drugiej, choćby od prof. Krzysztofa Simona, że nie ma żadnego uchwytnego powodu, dla którego lek miałby mieć wpływ na przebieg choroby, a co gorsza, że może szkodzić (więcej na ten temat).
Wydawało się, że nie pozostaje nic innego, jak poczekać na wyniki, które miały rozstrzygnąć sensowność stosowania amantadyny w leczeniu covidu. Tymczasem nieco przykurzony temat znowu stał się gorącym za sprawą wypowiedzi prof. Roberta Flisiaka, prezesa Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, w których podważa sensowność badań nad amantadyną, prowadzonych w Lublinie i Katowicach.
Za mała grupa badawcza
- Moim zdaniem te badania nie dostarczą żadnych informacji. Po pierwsze dlatego, że projekty nie opierały się na żadnych wiarygodnych danych wstępnych w piśmiennictwie, a po drugie były źle przygotowane. W efekcie wydano duże pieniądze, które można było spożytkować znacznie lepiej - powiedział PAP prof. Robert Flisiak, który jest członkiem Rady Medycznej przy premierze Mateuszu Morawieckim. Dwa projekty, których sensowność profesor podważa, otrzymały dofinansowanie z ABM, na zlecenie Ministra Zdrowia, Adama Niedzielskiego.
Z tymi zarzutami nie zgadza się prof. Konrad Rejdak, który twierdzi, że badania są prowadzone w sposób, który nie powinien budzić wątpliwości:
- Badanie jest zarejestrowane w międzynarodowej bazie danych, opiera się na zasadach bardzo podobnych do badań prowadzonych w USA przez znamienite ośrodki, stosujemy podwójnie ślepą próbę*, kryterium powszechnie uznawane za źródło najbardziej wiarygodnych dowodów naukowych. Badamy również dodatkowy element - objawy neurologiczne w przebiegu COVID-19, takie jak zaburzenia snu, depresja, zmęczenie. Ponad milion ludzi w Polsce ma pocovidowe zaburzenia neurologiczne. To niezwykle istotny aspekt, a takich badań nie ma. Nie chcemy konkurować z lekami przeciwwirusowymi, amantadyna takim nie jest, ale wierzę, że jako lek o złożonym mechanizmie działania może być pomocna w powrocie do zdrowia wielu chorych.
Prof. Konrad Rejdak przekonuje, że jest co najmniej kilka interesujących publikacji naukowych na temat wpływu amantadyny na przebieg COVID-19, a sprawa nabrała rangi europejskiej:
- W maju nasz zespół wszedł do międzynarodowego konsorcjum prowadzącego badania nad skutecznością amantadyny i jej pochodnych w leczeniu infekcji SARS-CoV-2. W Danii rozpoczęło się bliźniacze badanie kliniczne z zastosowaniem amantadyny w terapii infekcji, w oparciu o protokół podobny do opracowanego przez polskich naukowców. W konsorcjum znaleźli się także Niemcy, Hiszpanie, Belgowie i Grecy. Możliwe, że wkrótce u nich także ruszą badania kliniczne.
Nie zmienia to jednak faktu, że do tej pory w Polsce do badań nad amantadyną nie udało się pozyskać zaplanowanej liczby pacjentów. Włączono do nich łącznie zaledwie kilkudziesięciu chorych. Prof. Rejdak tłumaczy to faktem, że badanie późno się zaczęło i jego początek przypadał na fazę spadkową zimowej fali pandemii, co w sposób naturalny wpłynęło na małą liczbę zachorowań.
Pandemia niczego nie usprawiedliwia
Profesor Flisiak przypomina, że pandemia nie może być usprawiedliwieniem mniej rygorystycznych zasad przy weryfikacji skuteczności leków i gwarancji bezpieczeństwa pacjentów.
- Każdy lek rejestrowany do leczenia jakiejkolwiek choroby, COVID-19 nie jest tu wyjątkiem, przed zarejestrowaniem musi przejść trzy fazy badań klinicznych, w których ustalane są optymalne dawki, bezpieczeństwo i skuteczność. W każdej fazie realizowane jest przynajmniej jedno badanie. Zwykle w takich badaniach uczestniczy kilkuset, a nawet kilka tysięcy chorych. Wyniki są zwykle publikowane w renomowanych czasopismach, bo mają niezwykłe znaczenie. W przypadku remdesiviru tylko w dwóch badaniach trzeciej fazy uczestniczyło w sumie 1460 chorych. W jednym z nich ustalono jego skuteczność i bezpieczeństwo względem placebo, a w drugim, że terapia trwająca pięć dni jest równie skuteczna, jak dziesięciodniowa. Oczywiście badania te były poprzedzone fazą 1 i 2, w tym u chorych z Ebolą, co pozwoliło na wstępną ocenę działań niepożądanych i wybranie bezpiecznej dawki.
Jak widać - przeprowadzenie takiego badania jest możliwe w warunkach pandemii, zwłaszcza że już rejestrowane są kolejne leki, które przeszły taką samą drogę
- przekonuje prof. Flisiak.
Co na to prof. Konrad Rejdak? Przypomina, że nie prowadzi badania rejestracyjnego, a za jego organizacją nie stoi żadna firma farmaceutyczna. Bezpieczeństwo stosowania amantadyny zostało już zweryfikowane przy pierwotnej rejestracji, w dodatku u pacjentów obciążonych neurologicznie, niejednokrotnie w wieku podeszłym, z wielochorobowością. W kontekście covidu sprawdzano tak wiele leków, choćby heparynę, sterydy czy witaminy. Nikt nie podważał sensu ich użycia, chociaż nie są to leki przeciwwirusowe. Odrzucanie możliwości leczenia skojarzonego czy zawężanie rekomendacji do leków przeciwwirusowych w przypadku tak złożonego problemu jak covid wydaje się co najmniej przedwczesne. Tym bardziej, że nawet w przypadku remdesiviru, preparatu uznanego ostatecznie za skuteczny, badania różnie wypadały, raz wykluczając, raz potwierdzając jego skuteczność.
Deklaracje to nie fakty
Prof. Konrad Rejdak mówi o ekspresowym jak na polskie warunki tempie badań nad amantadyną, ale nie zmienia to faktu, że od zgłoszenia projektu w 2020 roku do dziś mamy niewiele konkretów w temacie. Badania się ślimaczą, a współpraca międzynarodowa jest głównie deklaratywna. Prof. Robert Flisiak, kierujący Kliniką Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, nie przebiera w słowach:
- Mamy jedynie obserwacje kazuistyczne profesora Rejdaka, wskazujące na możliwy efekt profilaktyczny w grupie chorych z parkinsonizmem, które mnie i innych zakaźników z doświadczeniem leczenia chorób wirusowych zupełnie nie przekonują. W konsekwencji do udziału w badaniach nie przystąpiły ośrodki merytorycznie przygotowane, z doświadczeniem w badaniach klinicznych w zakresie chorób zakaźnych. Trudno się dziwić pacjentom, że w takiej sytuacji nie decydują się na udział w badaniu. Jednak rozsądek przeważa. Klinika, którą kieruję, od ponad 20 lat prowadzi badania kliniczne w leczeniu zakażeń wirusowych i nigdy nie mieliśmy problemów z rekrutacją chorych. Wiedzę i doświadczenie zdobywa się latami. Nie odważyłbym się prowadzić badania klinicznego w parkinsonizmie albo stwardnieniu rozsianym. Niestety, są lekarze, którzy uważają, że znają się na wszystkim...
Złożona choroba, leczenie wielospecjalistyczne
Prof. Konrad Rejdak odpowiada, że jego badanie nad amantadyną dotyczy pacjentów we wczesnej fazie infekcji, w ciągu pięciu dni od wykrycia infekcji, a więc takich, którzy nie są przyjmowani do oddziału chorób zakaźnych i nie ma dla nich rekomendacji leczniczych. - Włączamy pacjentów, którzy po dokładnym zbadaniu mogą przebywać w domu lub są hospitalizowani z powodu chorób współistniejących, które mogą być czynnikiem ryzyka dla ciężkiego przebiegu COVID-19. Lek jest dodatkiem do standardowej opieki medycznej, a kryterium wyjścia z badania jest progresja choroby i konieczność dalszego leczenia zgodnie z aktualnymi rekomendacjami. Ponadto, ważnym aspektem tego badania jest faza otwarta oceniająca wpływ leku na objawy post-COVID, czym powszechnie zajmują się neurolodzy.
W naszym badaniu mowa jest więc przede wszystkim o leczeniu wspomagającym, jako dodatek do standardowej opieki medycznej zgodnie z rekomendacjami, ale na etapie wczesnym choroby. Nie podajemy leku pacjentom w zaawansowanej fazie choroby i nie ingerujemy w rekomendowane leczenie.
Aktualnie mowa jest więc przede wszystkim o leczeniu wspomagającym, a nie potencjalnym ratowaniu życia, czyli daleko od pierwotnych powodów sławy amantadyny w naszym kraju.
Według prof. Rejdaka, dodatkowym bardzo ciekawym zagadnieniem jest nadal nierozwiązana kwestia. W Polsce przez okres ostatniego roku lek amantadynę na podstawie legalnie wystawionej recepty mogło przyjmować ponad 20 tysięcy pacjentów z potwierdzeniem w badaniu PCR zakażenia wirusem SARS-CoV-2. Najprościej by było sprawdzić, co się z nimi stało i jak przebiegała u nich choroba w porównaniu do analogicznej populacji ogólnej.
Prof. Flisiak odpowiada:
- Z tymi tysiącami to oczywiście przesada, co zostało udowodnione na przykładzie pewnego lekarza z Podkarpacia. Oczywiście można, ale są to tak zwane badania real world experience (RWE), które nie mogą zastąpić badania klinicznego. Najpierw musi być rejestracja leku, a gdy nie mamy już wątpliwości co do skuteczności i bezpieczeństwa, możemy badać subpopulacje chorych i wpływ różnych parametrów w warunkach praktyki klinicznej. Takie badanie u chorych z COVID-19 realizujemy w Polsce. W badaniu SARSTer zarejestrowanych jest już blisko sześć tysięcy chorych, a wyniki tego badania znalazły się w 7 artykułach opublikowanych w renomowanych czasopismach. Profesor Rejdak ma rację - jest to do zrobienia. W ten sposób ustaliliśmy w warunkach praktyki klinicznej optymalne schematy postępowania terapeutycznego, które dały podstawy do stworzenia rekomendacji Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Niestety, nie możemy potwierdzić skuteczności amantadyny, gdyż w 30 polskich wiodących ośrodkach uczestniczących w badaniu SARSTer, zarejestrowano zaledwie siedmiu chorych otrzymujących ten lek, co chyba najlepiej świadczy o poziomie zaufania do tej terapii wśród specjalistów chorób zakaźnych.
Powołując się na ten sam protokół badania, prof. Flisiak dodaje:
- A wracając do faktycznego celu badania, to zgodnie z jego protokołem pierwszorzędowymi punktami końcowymi jest pogorszenie stanu klinicznego wyrażonego dusznością, spadkiem saturacji tlenu <92 proc. i poziom przynajmniej 4 w skali porządkowej oceny klinicznej. Każdy klinicysta leczący chorych z COVID-19 wie, że są to wskaźniki ostrej, wiremicznej fazy choroby, gdy pacjent powinien trafić do szpitala. Natomiast powikłania neurologiczne i zaburzenia osobowości w protokole są wskazane jako cele drugorzędowe. Jednocześnie wśród kryteriów włączenia pacjentów do badania jest konieczność hospitalizacji. Oznacza to, że albo w międzyczasie dokonano zmian w protokole, albo że badanie nie jest realizowane zgodnie z protokołem.
Zmian w protokole nie było, a według prof. Rejdaka włączenie osób hospitalizowanych od początku dotyczy chorób współtowarzyszących jako czynnika ryzyka ciężkiego covidu. Problem jednak w tym, że trudno w protokole znaleźć zapisy jednoznacznie potwierdzające takie założenia.
Końca nie widać
Co zakończy spór o amantadynę? Chyba tylko koniec pandemii. Ten jednak nie czeka tuż za zakrętem. Wizja odporności populacyjnej świata już chyba przez nikogo nie jest traktowana poważnie, gdy w wielu krajach nie ma szans na szczepienie, a ruchy antyszczepionkowe w innych wciąż przybierają na sile. Intensywnie mutujący wirus może się więc jeszcze wymykać przez wiele lat.
W tych okolicznościach trudno nie zgodzić się z prof. Konradem Rejdakiem, że każdy preparat, zwłaszcza niedrogi, który może być pomocny w leczeniu COVID-19, jest na wagę złota. Zarazem: ma absolutną rację prof. Robert Flisiak, że weryfikując skuteczność metod leczenia, musimy wykorzystywać optymalnie wiarygodne, sprawdzone i uznane narzędzia.
Nie tracimy nadziei, że właśnie za pomocą powszechnie uznanych metod naukowych, temat amantadyny zostanie w końcu rozstrzygnięty, a strona, która się myli, przyjmie wyniki badań do wiadomości. Wystarczy już tego powszechnego skołowania pacjentów, sprzecznych sygnałów, snów o potędze. Czas na konkrety. Termin zakończenia badań - kwiecień 2022 roku - jest niepokojąco odległy, skoro do tej pory udało się już przebadać dziesiątki innych substancji. Jeśli nie zostanie dotrzymany, trudno już będzie to czymkolwiek wytłumaczyć.
