W Europie dostępny jest już lek wykorzystujący technologię "wyciszania genów" do zwalczania zaburzeń lipidowych. Mowa tutaj o preparacie zawierającym związek czynny o nazwie inklisiran. Jest to tzw. mały interferujący dwuniciowy kwas rybonukleinowy (small interfering ribonucleic acid, siRNA), którego zadaniem jest zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL („złego" cholesterolu) w surowicy krwi.
Nadmiar tego związku w organizmie to jedna z podstawowych przyczyn chorób układu krążenia, które pozostają głównym powodem śmiertelności w Europie. Na naszym kontynencie choroby sercowo-naczyniowe odpowiadają za 3,9 mln zgonów rocznie, a zaburzenia lipidowe, takie jak hipercholesterolemia, czy dyslipidemia mieszana, należą do jednych najbardziej rozpowszechnionych. Do nadmiaru cholesterolu LDL w organizmie może przyczyniać się mutacja genu odpowiedzialnego za wytwarzanie białka o nazwie proproteinowa konwertaza subtylizyny/keksyny 9 (PCSK9).
Białko PCSK9 zostało odkryte w 2003 roku. Wiadomo, że u osób z wysokim poziomem cholesterolu LDL we krwi zauważa się nadmiar tego białka, szukano zatem sposobu na skuteczne obniżenie jego stężenia we krwi. Z pomocą przyszła technologia nazywana potocznie "wyciszaniem genów". Tak powstał lek zawierający inklisiran. Został zatwierdzony do obrotu w 27 krajach Unii Europejskiej w grudniu 2020 roku.
Działanie inklisiranu zasadza się na ingerowaniu w RNA (materiał genetyczny obecny w każdej komórce) w celu zahamowania procesu wytwarzania białka PCSK9, co w efekcie prowadzi do obniżenia poziomu "złego cholesterolu". Lek podaje się w postaci zastrzyku (dwa wstrzyknięcia na rok). Zalecany jest pacjentom cierpiącym na genetyczną postać hipercholesterolemii, osobom po zawale serca lub udarze mózgu, a także chorym, którzy nie reagują na inne leki obniżające cholesterol, w tym na statyny.
- Lek Leqvio (nazwa handlowa w UE) jest stosowany dodatkowo do diety obniżającej stężenie cholesterolu u osób dorosłych z dużym stężeniem cholesterolu we krwi (pierwotną hipercholesterolemią, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i hipercholesterolemią wielogenową lub dyslipidemią mieszaną) - informuje producent leku.
Na czym polega technologia "wyciszania genów"
To innowacyjna technika terapeutyczna, polegająca na celowaniu w określony typ RNA (kwas rybonukleinowy) w organizmie, w tzw. mRNA, czyli informacyjne RNA, będące nośnikiem informacji genetycznej. To mRNA kopiuje i przenosi instrukcje dotyczące budowy białek i jest obecne w każdej komórce ciała.
Aby trafić w konkretne mRNA w celu jego modyfikacji, naukowcy stworzyli syntetyczną wersję innego typu mRNA i nazwali je siRNA, czyli małe interferujące RNA. W przypadku leku inklisiran to syntetyczne siRNA potrafi tak dołączyć się do mRNA, że blokuje dokładnie jeden jego fragment, a mianowicie instrukcję budowy białka PCSK9.
Te maleńkie cząsteczki kwasu rybonukleinowego są dostarczane do organizmu człowieka poprzez wektory wirusowe (odpowiednio zmodyfikowane, niegroźne już wirusy). Technologia "wyciszania genów", w której jako nośniki siRNA wykorzystuje się wirusy, jest już stosowana w medycynie, między innymi w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni, rzadkich genetycznych zaburzeń krwi, genetycznej ślepoty. Są to jednak bardzo kosztowne kuracje, w dodatku niosące ze sobą ryzyko powikłań immunologicznych.
Pojawiły się zatem inne pomysły na dostarczenie tego typu leków do organizmu. To między innymi nanocząsteczki, w które "opakowuje się" wrażliwe na rozpad siRNA. Ogromną zaletą wykorzystywania nanocząsteczek jest to, że niosą ze sobą mniej niepożądanych skutków ubocznych, a lek może być podawany wielokrotnie, nie powoduje bowiem tak ostrej reakcji ze strony układu odpornościowego jak terapie wirusowe. Obecnie takie właśnie leki mają zastosowanie w przypadku choroby genetycznej o nazwie dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (TTR FAP lub hATTR). No i przede wszystkim, opakowywanie kwasu rybonukleinowego w nanocząsteczki jest podstawą szczepionek mRNA na COVID-19.
W przypadku inklisiranu natomiast nie mamy do czynienia z nanocząsteczkami, tylko z bardzo mocno zmodyfikowanymi w laboratorium siRNA, które są w stanie przetrwać we krwi i przedostać się do wątroby. Nie są w "opakowywane", za to mają dołączoną cząsteczkę cukru (tzw. ligand, co oznacza cząsteczkę, w której strukturze istnieje zagłębienie, do którego może wniknąć inna cząsteczka).
Terapie "wyciszania genów" są obecnie przedmiotem wielu badań. Prowadzi się próby leczenia takich chorób jak czerniak, rak prostaty, rak trzustki, rak mózgu, a także zwyrodnienie plamki żółtej w oku, czy zapobieganie niepożądanym reakcjom po przeszczepach. Wiele nadziei budzi też wykorzystywanie tego typu leków w zapobieganiu i leczeniu choroby Alzheimera, choroby Huntingtona i innych schorzeń neurodegeneracyjnych mózgu.
Źródła: ScienceAlert.com, The Conversation, EMA,
