FraX - najczęstsza genetyczna przyczyna niepełnosprawności intelektualnej u chłopców, a powszechnie nieznana i często nierozpoznawana

FraX (zespół łamliwego chromosomu X) został odkryty w 1991 roku. Jego objawy często pokrywają się z typowymi dla autyzmu. Wciąż, w większości przypadków schorzenie nie jest prawidłowo rozpoznawane, zwłaszcza u kobiet. By ostatecznie zdiagnozować zespół, można zrobić badania genetyczne, także w Polsce.

Zespół łamliwego chromosomu X bywa też określany zespołem kruchego chromosomu X, zespołem Martina-Bell. W literaturze często pojawiają się nazwy angielskie -. fragile X syndrome, FraX, FRA-X, Martin-Bell syndrome. To choroba genetyczna charakteryzująca się przede wszystkim obniżonym poziomem rozwoju intelektualnego różnego stopnia i objawami typowymi dla autyzmu. Bywa trudna do rozpoznania, gdyż typowe dla niej cechy morfologiczne (w wyglądzie) u wielu chorych nie występują wcale lub ujawniają się z wiekiem, a przede wszystkim niekoniecznie są powszechnie postrzegane jako nieprawidłowość. Wczesny rozwój psychoruchowy niejednokrotnie również nie budzi dużego niepokoju aż do drugiego, trzeciego roku życia.

Spore emocje wśród rodziców wywołuje ewentualny związek zespołu z coraz częściej występującym autyzmem, bo w przypadku tej odmiennej ścieżki rozwojowej szukanie przyczyny stało się kluczowym. Ocenia się, że nawet u 20 proc. dzieci przyczyną objawów autyzmu może być zespół genetyczny(1).

Inne przyczyny? Wiemy coraz więcej:

Zespół łamliwego chromosomu X - częstość występowania

Fra-x jest zaliczany do chorób rzadkich, bo według oficjalnych źródeł choroba występuje u chłopców z częstością 1:1200-3600, a u dziewczynek z częstością 1:4000-6000. Zarazem: wśród przyczyn genetycznych to najczęstszy dziedziczny powód niepełnosprawności intelektualnej u chłopców i drugi u obu płci (po zespole Downa). W większości przypadków nie jest prawidłowo rozpoznawany, zwłaszcza u kobiet.(2)

Przyczyną jest mutacja w genie FMR1. Ocenia się, że nosicielami mutacji jest jeden na 700 mężczyzn i jedna na 250 kobiet (często bezobjawowymi). Szacunki te potwierdzają statystyki amerykańskie (możliwe, dzięki częstemu wykonywaniu badań). Wynika z nich, że nosicielką zmutowanego genu FMR1 jest jedna na 259 kobiet(3). Połowa ich synów jest obciążona dużym ryzykiem upośledzenia umysłowego, a u córek ryzyko jest umiarkowane (30-50 proc, głównie z powodu fizjologicznej nieaktywności jednego z chromosomów X).

Objawy zespołu

U części osób z zespołem kruchego chromosomu X niełatwo zauważyć pierwsze objawy we wczesnym dzieciństwie. Dzieci zazwyczaj zaliczają w terminie wiele rozwojowych kroków milowych (siadanie, raczkowanie, chodzenie) lub opóźnienie jest nieznaczne. Bywa, że jakość tych umiejętności budzi niepokój rodziców (są problemy z koordynacją ruchową, utrzymaniem równowagi), ale nawet pediatrzy lekceważą te niewyraźne sygnały, które mogą mieć wiele banalnych, przejściowych przyczyn. Niemowlęta z Fra-X zwykle rodzą się z prawidłową masą urodzeniową (lub zwiększoną). Czasem mają sporą głowę, ale mieszczącą się w obowiązujących normach.

Objawy, na które warto zwrócić uwagę u dzieci. Wiele z tych symptomów występuje przy wielu problemach zdrowotnych najmłodszych. Wymaga wyjaśnienia, konsultacji z lekarzem i obserwacji, ale nie mogą być podstawą diagnozy:

• w niemowlęctwie dość często występuje obniżone napięcie mięśni (hipotonia),
• typowe we wczesnym dzieciństwie są nasilone ulewania, wymioty i inne objawy wiązane z nietolerancją/alergią pokarmową, refluksem żołądkowo-przełykowym,
• drażliwość, nerwowość, nieśmiałość,
• nadpobudliwość ruchowa (ważny objaw) może pojawić się już w drugim roku życia,
• w 2.-3. roku życia obserwowane jest wyraźne opóźnienie mowy, chociaż zdarza się wcześniej, już na etapie gaworzenia,
• często występują zaburzenia autystyczne - ubogi lub całkowity brak kontaktu wzrokowego, nieuzasadnione machanie rękami, klaskanie, lęk i niepokój nasilające się w skupiskach ludzkich,
• opóźnienie w nauce korzystania z toalety, mimowolne moczenie się.
  
  

Inne objawy w dzieciństwie to drgawki (20 proc. przypadków), nawracające zapalenia ucha środkowego, nieraz już od pierwszego roku życia, często prowadzące do pogorszenia słuchu (występujące u 60-80 proc.) nawracające zapalenia zatok ( ponad 20 proc. chorych).

Objawy u starszych dzieci i dorosłych

1. Dominującym i stałym objawem jest niepełnosprawność intelektualna, której poziom jest zróżnicowany od umiarkowanego do głębokiego. Średnie IQ u mężczyzn z pełną mutacją wynosi ok. 41. Należy zaznaczyć, że u około 20 proc. chorych ma ona charakter lekki. U obu płci ujawnia się niepokój i lęk społeczny. Szczególnie u mężczyzn może przyczyniać się do napadów agresji. Dość często u osób z zespołem FraX występują zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (nerwica natręctw), tzn. obsesje (uporczywe natrętne myśli) towarzyszą choremu bez względu na porę dnia, myśli o nich z taką częstotliwością i natarczywością, że bardzo często prowadzą do całkowitej dezorganizacji jego życia. Do tego często towarzyszą im kompulsje czyli czynności do wykonywania, których chory odczuwa silny psychiczny przymus – natręctwa. (4)
2. U części chorych w dorosłym życiu pojawiają się drżenia (podobne do objawów choroby Parkinsona) i zaburzenia pamięci, stąd wskazany jest nadzór neurologiczny.
3. U kobiet większa podatność na problemy natury emocjonalnej w porównaniu z kobietami zdrowymi, nasilająca się przy niskim stężeniu estrogenu, a więc w okresie menopauzy, po porodzie a nawet w czasie cyklu miesięcznego. Część kobiet cierpi na ciężką postać PMS (zespół napięcia przedmiesiączkowego). Są też zagrożone przedwczesnym wygasaniem funkcji jajników.
4. U większości chorych płci męskiej, stwierdza się znacznego stopnia makroorchidyzm (powiększenie jąder). Obecne jest u 80-90 proc. chłopców w okresie dojrzewania, jak i u dorosłych mężczyzn. Zazwyczaj nie jest to przyczyną innych komplikacji, jednakże duża objętość jąder może być predyspozycją do przepukliny pachwinowej. Występuje ona u 15 proc.  osób z FraX, zarówno we wczesnym dzieciństwie, okresie dojrzewania, jak i u dorosłych mężczyzn. Mężczyźni (i kobiety) z zespołem łamliwego chromosomu X są płodni.
5. Dolegliwości okulistyczne dotyczą 25-56 proc. pacjentów) i są to: zez, nadwzroczność, astygmatyzm.
6. Obniżenie napięcia mięśniowego występuje bardzo często, jednak problem dotyczy ok. 70 proc. dzieci i już tylko 30 proc.dorosłych. Inne problemy w układzie kostno-mięśniowym to: płaskostopie, zniekształcenia kręgosłupa (m.in. skolioza, nadmierna ruchomość w stawach, co może być przyczyną wrodzonego zwichnięcia stawu biodrowego.
7. Wypadanie płatka zastawki mitralnej jest najczęstszą dolegliwością kardiologiczną osób z FraX (występuje nawet u co drugiej). Często występującym schorzeniem jest również nadciśnienie tętnicze.

Inne problemy, dające podobne objawy (wskazana diagnostyka różnicująca)

• Autyzm
• Zespół Aspergera
• Zespół Sotosa
• Zespół Pradera-Willego
• Zespół Opitza-Kaveggii
• Zespół Coffina-Lowry’ego
• Zespół Lujana-Frynsa
• Zespół Atkina
• Zespół Klinefertera
• Zespół Turnera
• FAS

Fra-X: dlaczego warto się diagnozować?

Aktualnie nie istnieje żadna sprawdzona metoda leczenia przyczynowego. Wskazane jest leczenie objawowe, m.in. opieka logopedy i psychologa dziecięcego, terapia integracji sensorycznej, nadpobudliwości czy zachowań agresywnych.

Zarazem: naukowcy przewidują, że w przyszłości będzie dostępne skuteczne leczenie, nawet osób dorosłych. Podejrzewa się, że mutacja nie niszczy trwale neuronów, a opóźnia ich dojrzewanie. Objęcie opieką rodzin pozwoli szybko dotrzeć do potrzebujących.

Już dziś możliwe są badania prenatalne i diagnostyka rodzin, oceniająca ryzyko wystąpienia choroby. Aby precyzyjnie je ocenić, także w rodzinie, w której występowały przypadki opóźnienia umysłowego o niejasnej przyczynie, należy zgłosić się do poradni genetycznej.

Przypisy

1. David G. Amaral, "Examining the Causes of Autism", US National Library of Medicine, National Institutes of Health, 01.06.2017.
2. Małgorzata Z. Lisik, Małgorzata Janas-Kozik, Irena Krupka-Matuszczyk, Aleksander L. Sieroń, "Zespół łamliwego chromosomu X – problem dziecka i rodziców", Psychiatria Polska 2011, tom XLV, numer 3, strony 357–365.
3. "Mutacja genu FMR1 - przyczyna występowania zespołu łamliwego chromosomu X", zdrowegeny.pl, publikacja: 03.12.2015, aktualizacja: 07.08.2019.
4. Informacje o objawach za: Stowarzyszeniem Na Rzecz Dzieci z Dzieci z Rzadkimi Chorobami Genetycznymi i Ich Rodzin „Wspólnie”, zrzeszającym głównie lekarzy genetyków klinicznych i neonatologów.