Od początków nowoczesnej biologii wiadomo, że tlen jest niezbędny do podtrzymania życia. Do tej pory jednak nieznane pozostawały konkretne mechanizmy w naszym ciele, które zachodzą na poziomie molekularnym (na poziomie atomów), pozwalające komórkom radzić sobie w sytuacji różnej ilości dostępnego tlenu. Zmieniły to dopiero wyniki badań tegorocznych laureatów Nobla.
Organizm potrzebuje paliwa
No dobrze, wiemy, że tlen jest niezbędny do życia. Tylko co to konkretnie oznacza? Nie chodzi tylko o to, że jest składnikiem powietrza, którym oddychamy. Podczas zachodzącej w komórkach naszego organizmu reakcji utleniania związków organicznych, uwalniana jest przede wszystkim energia, głównie w postaci ATP, czyli bardzo wysokoenergetycznego związku. Jest on niejako paliwem, wykorzystywanym następnie przez organizm do przeprowadzania wielu reakcji chemicznych zachodzących następnie w komórkach. Energia pozyskiwana w kontakcie z tlenem w procesie oddychania komórkowego jest niezbędna do przeprowadzenia podstawowych procesów życiowych, w tym m.in.: utrzymania odpowiedniej temperatury ciała, tempa wzrostu czy poruszania się.
Gdyby udało się w pełni przewidywać reakcję komórek, a także kontrolować ilość dostarczanego im tlenu, możliwość kontroli nad metabolizmem byłaby olbrzymia. To jeszcze przyszłość, chociaż już od dawna uczeni koncentrują się na tych kwestiach. Przykładowo w 1858 r. Louis Pasteur jako pierwszy wykazał, że komórki zwierzęce wykorzystują wiele mechanizmów do osiągnięcia konwersji energii (jej przekształcania w optymalną formę).
Nagrody Nobla, związane z badaniami nad rolą tlenu i oddychania przyznawano już ponad 75 lat temu:
- 1931 r. - Otto Warburg za odkrycia dotyczące enzymatycznych podstaw oddychania komórkowego.
- 1938 r. - Corneille Heymans za odkrycia na temat roli układu nerwowego w reakcji oddechowej na tlen.
Zarazem: świat naukowy do niemal końca XX wieku i odkrycia dzisiejszych laureatów nagrody Nobla nie wiedział, że procesy regulacyjne zachodzą już na poziomie genów i atomów.
W przypadku wszystkich komórek zwierzęcych niezbędna jest zdolność reagowania na zmiany dostępności tlenu w środowisku i dostosowywania się do nich. Reakcja na przepływ tlenu stała się bardziej autonomiczną reakcją komórkową na adaptacje metaboliczne w poszczególnych komórkach. Pozwala zatem na rozwój złożonych reakcji fizjologicznych. Przykładem jest reakcja oddechowa obserwowana podczas ćwiczeń lub wtedy, gdy wespniemy się na dużą wysokość. Przykładowo: gdy przebywamy w górach, wyspecjalizowane komórki w naszych nerkach, po wykryciu spadku poziom tlenu we krwi, wytwarzają i uwalniają hormon erytropoetynę (EPO). Dzięki niemu zwiększa się produkcja czerwonych krwinek i transport tlenu do wszystkich komórek.
Oddychanie to skomplikowany proces. Nie do końca rozumiesz? Ten film pomoże:
Tak dochodzi się do Nagrody Nobla
Gdy w otoczeniu zmienia się poziom tlenu, komórki zwierzęce ulegają fundamentalnym zmianom. Zmiany te dotyczą ekspresji genów, czyli odkodowywania informacji zawartej w genie i przepisania jej już na produkty genu, którymi są RNA lub białko. Wpływa to bezpośrednio na metabolizm komórkowy, ponowne modelowanie tkanek i wreszcie - na reakcje organizmu.
Na początku lat 90. XX wieku prof. Gregg Semenza (ur. 1956 r.), amerykański onkolog radiologiczny i pediatra, obecnie profesor, zidentyfikował czynnik transkrypcyjny (odpowiedzialny za przepisywanie informacji - niejako "czytanie" i rozpoczęcie wprowadzania w życie naszego oprogramowania, czyli informacji, zawartej w naszym DNA), który reguluje odpowiedzi organizmu zależne od obecności tlenu. Nazwał go czynnikiem HIF. W 1995 roku udało się go oczyścić i sklonować. Badacz odkrył, że HIF składa się z dwóch składników: wrażliwego na tlen związku HIF-1α i powstającego nowego białka ARNT.
William Kaelin Jr. (ur. 1957 w Nowym Jorku, profesor medycyny na Uniwersytecie Harvarda i Dana-Farber Cancer Institute) w 1995 roku zaangażował się w badania nad rzadkim zespołem rodzinnych predyspozycji do nowotworów (VHL), związanym z różnego rodzaju złośliwymi i łagodnymi guzami, najczęściej siatkówki, móżdżku oraz naczyniakiem zarodkowym rdzenia, rakiem nerkowokomórkowym i guzem chromochłonnym. Po wyizolowaniu genu i jego sklonowaniu, skoncentrował się na możliwości hamowania wzrostu guza.
Dr Peter Ratcliffe (ur. 1954), brytyjski lekarz i biolog molekularny, dowiódł cztery lata później, że istnieje zależność między VHL i HIF-1α: związek wrażliwy na tlen wpływa na zmiany zachodzące w VHL. Kaelin i Ratcliffe, pracując już wspólnie, dowiedli, że możliwa jest modyfikacja procesów, także nowotworowych, za pomocą odpowiedniego dotleniania komórek.
Rysunek jest przejrzysty, ale do pełnego poznania procesu przyda się już wiedza z chemii i fizjologii. Gdy poziom tlenu jest niski (niedotlenienie, hypoxia), HIF-1? jest chroniony przed zniszczeniem i gromadzi się w jądrze, gdzie wiąże się z ARNT i wiąże i specyficznymi sekwencjami DNA (HRE) w genach regulowanych przez niedotlenienie (1). Przy normalnym poziomie tlenu, HIF-1? jest szybko degradowany przez proteasom, czyli obecny w jądrze komórki i cytoplazmie agregat enzymatyczny, odpowiedzialny za rozkład białek (2). Tlen reguluje proces degradacji poprzez dodanie grup hydroksylowych (OH) do HIF-1? (3). Białko VHL może następnie rozpoznać i utworzyć kompleks z HIF-1?, co prowadzi do jego degradacji w sposób zależny od tlenu (4). The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén
Dlaczego w takim razie, skoro można regulować procesy nowotworowe za pomocą odpowiednio dawkowanego tlenu, nie stało się to dotąd cudownym lekiem na wszystko? Przyczyn jest kilka. Pewne procesy w komórkach są nieodwracalne, mutacje genowe nie następują w ekspresowym tempie, a dostarczanie odpowiedniej ilości tlenu oraz właściwa odpowiedź komórki to proces bardzo złożony. Organizm próbuje się dostosować, ale są w tym względzie najróżniejsze ograniczenia.
Zresztą sam proces adaptacji do warunków środowiskowych może negatywnie wpływać na zachodzące w komórkach procesy metaboliczne. Niedotlenienie nie jest przecież wyłącznie skutkiem braku ruchu na świeżym powietrzu, a chociażby zaburzeń w funkcjonowaniu układu krążenia czy wydolności oddechowej, wreszcie: skażenia środowiska (smog). Odkrycie naukowców nie jest prostą receptą, a raczej narzędziem do lepszego poznawania procesów metabolicznych, szukania pierwotnych przyczyn problemów i wreszcie sposobów, by te procesy modyfikować. To wrota do wiedzy i wskazanie kierunku wielu badań, a nie gotowe rozwiązanie.
***
Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny - ciekawostki
- 110 - W latach 1901-2019 przyznano łącznie 110 nagród Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny.
- 12 - to liczba kobiet laureatek w tej dziedzinie
- 32 - to wiek najmłodszego dotąd laureata nagrody medycznej. Był nim Frederick G. Banting, który otrzymał ją w 1923 roku za odkrycie insuliny
- 87 - tyle lat miał w chwili otrzymania wyróżnienia najstarszy jak dotąd laureat Peyton Rous. Dostał ją w 1966 roku za odkrycie wirusów wywołujących nowotwory
Źródło: Nobel Prize
