Od początków nowoczesnej biologii wiadomo, że tlen jest niezbędny do podtrzymania życia. Do tej pory jednak nieznane pozostawały konkretne mechanizmy w naszym ciele, które zachodzą na poziomie molekularnym (na poziomie atomów), pozwalające komórkom radzić sobie w sytuacji różnej ilości dostępnego tlenu. Zmieniły to dopiero wyniki badań tegorocznych laureatów Nobla.
No dobrze, wiemy, że tlen jest niezbędny do życia. Tylko co to konkretnie oznacza? Nie chodzi tylko o to, że jest składnikiem powietrza, którym oddychamy. Podczas zachodzącej w komórkach naszego organizmu reakcji utleniania związków organicznych, uwalniana jest przede wszystkim energia, głównie w postaci ATP, czyli bardzo wysokoenergetycznego związku. Jest on niejako paliwem, wykorzystywanym następnie przez organizm do przeprowadzania wielu reakcji chemicznych zachodzących następnie w komórkach. Energia pozyskiwana w kontakcie z tlenem w procesie oddychania komórkowego jest niezbędna do przeprowadzenia podstawowych procesów życiowych, w tym m.in.: utrzymania odpowiedniej temperatury ciała, tempa wzrostu czy poruszania się.
Gdyby udało się w pełni przewidywać reakcję komórek, a także kontrolować ilość dostarczanego im tlenu, możliwość kontroli nad metabolizmem byłaby olbrzymia. To jeszcze przyszłość, chociaż już od dawna uczeni koncentrują się na tych kwestiach. Przykładowo w 1858 r. Louis Pasteur jako pierwszy wykazał, że komórki zwierzęce wykorzystują wiele mechanizmów do osiągnięcia konwersji energii (jej przekształcania w optymalną formę).
Nagrody Nobla, związane z badaniami nad rolą tlenu i oddychania przyznawano już ponad 75 lat temu:
Zarazem: świat naukowy do niemal końca XX wieku i odkrycia dzisiejszych laureatów nagrody Nobla nie wiedział, że procesy regulacyjne zachodzą już na poziomie genów i atomów.
W przypadku wszystkich komórek zwierzęcych niezbędna jest zdolność reagowania na zmiany dostępności tlenu w środowisku i dostosowywania się do nich. Reakcja na przepływ tlenu stała się bardziej autonomiczną reakcją komórkową na adaptacje metaboliczne w poszczególnych komórkach. Pozwala zatem na rozwój złożonych reakcji fizjologicznych. Przykładem jest reakcja oddechowa obserwowana podczas ćwiczeń lub wtedy, gdy wespniemy się na dużą wysokość. Przykładowo: gdy przebywamy w górach, wyspecjalizowane komórki w naszych nerkach, po wykryciu spadku poziom tlenu we krwi, wytwarzają i uwalniają hormon erytropoetynę (EPO). Dzięki niemu zwiększa się produkcja czerwonych krwinek i transport tlenu do wszystkich komórek.
Oddychanie to skomplikowany proces. Nie do końca rozumiesz? Ten film pomoże:
Gdy w otoczeniu zmienia się poziom tlenu, komórki zwierzęce ulegają fundamentalnym zmianom. Zmiany te dotyczą ekspresji genów, czyli odkodowywania informacji zawartej w genie i przepisania jej już na produkty genu, którymi są RNA lub białko. Wpływa to bezpośrednio na metabolizm komórkowy, ponowne modelowanie tkanek i wreszcie - na reakcje organizmu.
Na początku lat 90. XX wieku prof. Gregg Semenza (ur. 1956 r.), amerykański onkolog radiologiczny i pediatra, obecnie profesor, zidentyfikował czynnik transkrypcyjny (odpowiedzialny za przepisywanie informacji - niejako "czytanie" i rozpoczęcie wprowadzania w życie naszego oprogramowania, czyli informacji, zawartej w naszym DNA), który reguluje odpowiedzi organizmu zależne od obecności tlenu. Nazwał go czynnikiem HIF. W 1995 roku udało się go oczyścić i sklonować. Badacz odkrył, że HIF składa się z dwóch składników: wrażliwego na tlen związku HIF-1α i powstającego nowego białka ARNT.
William Kaelin Jr. (ur. 1957 w Nowym Jorku, profesor medycyny na Uniwersytecie Harvarda i Dana-Farber Cancer Institute) w 1995 roku zaangażował się w badania nad rzadkim zespołem rodzinnych predyspozycji do nowotworów (VHL), związanym z różnego rodzaju złośliwymi i łagodnymi guzami, najczęściej siatkówki, móżdżku oraz naczyniakiem zarodkowym rdzenia, rakiem nerkowokomórkowym i guzem chromochłonnym. Po wyizolowaniu genu i jego sklonowaniu, skoncentrował się na możliwości hamowania wzrostu guza.
Dr Peter Ratcliffe (ur. 1954), brytyjski lekarz i biolog molekularny, dowiódł cztery lata później, że istnieje zależność między VHL i HIF-1α: związek wrażliwy na tlen wpływa na zmiany zachodzące w VHL. Kaelin i Ratcliffe, pracując już wspólnie, dowiedli, że możliwa jest modyfikacja procesów, także nowotworowych, za pomocą odpowiedniego dotleniania komórek.
Rysunek jest przejrzysty, ale do pełnego poznania procesu przyda się już wiedza z chemii i fizjologii. Gdy poziom tlenu jest niski (niedotlenienie, hypoxia), HIF-1? jest chroniony przed zniszczeniem i gromadzi się w jądrze, gdzie wiąże się z ARNT i wiąże i specyficznymi sekwencjami DNA (HRE) w genach regulowanych przez niedotlenienie (1). Przy normalnym poziomie tlenu, HIF-1? jest szybko degradowany przez proteasom, czyli obecny w jądrze komórki i cytoplazmie agregat enzymatyczny, odpowiedzialny za rozkład białek (2). Tlen reguluje proces degradacji poprzez dodanie grup hydroksylowych (OH) do HIF-1? (3). Białko VHL może następnie rozpoznać i utworzyć kompleks z HIF-1?, co prowadzi do jego degradacji w sposób zależny od tlenu (4). The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén
Dlaczego w takim razie, skoro można regulować procesy nowotworowe za pomocą odpowiednio dawkowanego tlenu, nie stało się to dotąd cudownym lekiem na wszystko? Przyczyn jest kilka. Pewne procesy w komórkach są nieodwracalne, mutacje genowe nie następują w ekspresowym tempie, a dostarczanie odpowiedniej ilości tlenu oraz właściwa odpowiedź komórki to proces bardzo złożony. Organizm próbuje się dostosować, ale są w tym względzie najróżniejsze ograniczenia.
Zresztą sam proces adaptacji do warunków środowiskowych może negatywnie wpływać na zachodzące w komórkach procesy metaboliczne. Niedotlenienie nie jest przecież wyłącznie skutkiem braku ruchu na świeżym powietrzu, a chociażby zaburzeń w funkcjonowaniu układu krążenia czy wydolności oddechowej, wreszcie: skażenia środowiska (smog). Odkrycie naukowców nie jest prostą receptą, a raczej narzędziem do lepszego poznawania procesów metabolicznych, szukania pierwotnych przyczyn problemów i wreszcie sposobów, by te procesy modyfikować. To wrota do wiedzy i wskazanie kierunku wielu badań, a nie gotowe rozwiązanie.
***
Źródło: Nobel Prize